脑机接口正迈开从实验室到现实的重要一步。
近日，马斯克创建的脑机接口公司Neuralink宣布：正式招募人体临床试验对象，主要是因渐冻症导致四肢瘫痪的患者，以验证植入体、手术机器人的安全性，及帮助瘫痪患者用意念控制外部设备的功能。在与FDA斡旋多年后，Neuralink的人体临床试验终于要拉开帷幕。脑机接口技术要获得重要进步，关键要素之一是植入体可进入人类大脑——但一旦进入大脑，长期在体的生物相容性十分重要。因此该试验将随访五年，整项研究大约需要6年才能完成。尽管在此之前，通过血管介入植入脑机装置的Synchron已经开展了6例人体临床，但在马斯克明星光环的加持下，Neuralink的声势显然更加浩大。在中国，虽然是生命健康融资的寒冬，侵入式脑机接口在2022年后却呈现出融资“小阳春”，今年赛道关注度依然颇高。相较破译人脑、数字永生的科幻式远期未来，脑机接口技术在医疗场景的应用——例如治疗难治性抑郁、帕金森、瘫痪等此前无药可医的疾病——已经具有一些进入现实的可能性。这并不意味着可以高歌猛进。在2023年，投资人出手更为冷静。接下来该朝何种路径迈进，仍有几个问题需要回答：1、在2023年，脑机接口最具必要性、最具壁垒的关键技术是什么？2、在中国，一家有望在未来取胜的脑机接口公司长什么样？3、如何看待脑机接口技术可在何种市场、何种场景下应用和创收？这几个问题，36氪将在下文一一解答。
脑机接口系统逻辑
1、柔性电极成侵入式脑机接口“决胜法宝”？
在侵入式脑机接口赛道，不止一位受访者对36氪表示，“具备柔性电极研发能力，才算上了脑机接口的牌桌”。电极技术的微型化、柔性化、高通量，不仅是研发团队和公司追逐的方向，资本市场对“柔性电极”也是青睐有加。作为脑机接口系统中脑电信号采集、刺激的界面，植入式电极技术发展由来已久。早在多年前，美国公司Blackrock就用硬质犹他电极（犹他大学生物工程系Normann教授领导的研究小组于1989年提出）开展了人体临床试验，但却一直未能获批上市。究其原因：人的大脑是非常柔软的组织，质地犹如豆腐一般，硬质电极植入大脑皮层组织后，犹如一排排钢针插入豆腐，人体运动会导致电极移位，且剧烈的免疫反应可能使得电极被瘢痕组织覆盖，导致脑电信号采集质量的迅速衰减。一旦电极失效，要从脑组织中“抠”出电极，“就像把针板扎入豆腐中，再抠出来时会翻烂这块豆腐，取出电极会在大脑皮层上留下缺口，皮层组织也会受到不可逆的损伤，在安全性方面，这就不符合医疗器械的评价标准，”中国科学院深圳先进院研究员李骁健解释为什么应用硬质电极的脑机接口产品至今还未能获批上市。此外，传统用于DBS（深部脑刺激）、SCS（脊髓电刺激）等神经调控器械的电极，能够采集到粗略的场电位信号（LFPs）或皮层脑电信号（EcoG）；而新型高通量神经电极，旨在采集spikes信号（锋电位），即单个神经元层面释放出的高频脉冲电信号，这种信号可以被解析、编码。类比而言，如果说局部场电位信号采集的是一整个篮球场发出的声音，那么神经元spikes信号则是球场上每个人所发出的声音，采集的信号精度、数据量完全不在一个水平。而这种质与量的同时提升，也可能带来脑科学研究范式的升级。尽管在神经科研圈，通过硅基硬质电极采集高通量的精确神经信号，仍有一定优势；但为了提高植入人体后的使用寿命，一些团队开始探寻“高通量柔性电极”，以寻找能够长时间在体、且能准确记录神经元信号的电极新材料与新工艺。国内能够做柔性电极的学术带头人十分稀缺，主要来自中国科学院、北京大学、清华大学等知名院所，且陆续地获得资本的支持，下场创业。陶虎、彭雷共同创立的脑虎科技，推出了新材料蚕丝蛋白与MEMS电极结合的多模态电极，在MEMS柔性电极外包裹上蚕丝蛋白，以增加电极植入时的刚性；植入后表面蚕丝蛋白降解、电极恢复柔性，因此无需大创口开颅，植入的创伤会进一步变小。除此之外，脑虎也具备钨丝电极研发及植入的能力，能够从多种技术路线切入脑机接口系统。赵郑拓、李雪两位学者联合创立的阶梯医疗，采用新工艺，在材料本身柔性很难进一步降低的情况下，通过降低电极厚度，来降低弯曲应力。通过微纳加工工艺，将电极做到细胞尺寸，即一根头发丝的1/300—1/200；进而使得超柔性电极的弯曲应力，达到了细胞和细胞间作用力的量级。李骁健创立的微灵医疗，推出高密度网状超柔顺神经电极阵列，基于MEMS工艺，用微米级超薄结构，复合纳米技术，以提高神经相容性、导电性。通过贴附在脑皮层表面就能获得高时空精度神经信号，避免刺入电极的脑损伤。国家纳米科学中心方英与科亚医疗前CEO宋麒合作创建了智冉科技，方英团队在神经流苏电极、超柔性微电极阵列研究方面也有多年积累，集成在微米厚聚合物基板上的超柔性微电极阵列，与神经组织之间的接口已被证明能够长期稳定地记录神经元活动.哈佛大学工程和应用科学学院助理教授Jia Liu（刘嘉）创建的Axoft，其研发了柔性、亚细胞尺度的三维大孔纳米电子器件，通过人工合成高分子组织支架，利用光刻技术在组织界面集成了大量电极，并保持器件与神经元组织同样的柔软度，早在2015年便验证了这种柔性材料可以解决脑机接口电极不稳定、易引发免疫反应等限制。除了上述脑机接口领域的学术带头人和创业公司，“国内能做柔性电极的研究人员，还有像清华大学戴小川、北京大学段小洁、复旦大学宋恩名等等，不外乎这些团队，”一位曾投资脑机接口公司的投资人对36氪介绍起此前的mapping工作。“柔性电极是当下脑机接口研发要解决的突出问题，最初投资脑虎科技时，我们聘请专业律所对公司的柔性电极技术和产品做了详细的FTO专利尽调梳理，在整个赛道中，专利最为集中、各家厂商最为重视的环节就是在电极上。”脑虎科技A轮领投方中平资本的项目负责人李锦程对36氪讲道。无论是纤维状柔性电极，还是柔性电极阵列，电极技术和配套系统的发展正推动着脑机接口技术从实验室走向产业应用。昔日浙二医院令瘫痪患者通过植入犹他电极脑机接口吃油条、喝可乐的案例名动一时，但据了解，该患者的开销高达千万元，信号解码需要配套一整个机柜，这也意味着患者只能常年在病房之中活动。为了更加广泛的应用，脑机接口产品形态的定义成了各家在工程化上要解决的重点。柔性电极的技术能力固然重要，但脑机接口远远不止电极这么简单，配套的一系列元器件及系统集成能力，共同决定着产品应用的未来。
Neuralink脑机接口植入物N1的构成
2、电极、芯片、算法……不得不具备的全产业链能力
“创始人背景够好，技术理论扎实，品种管线规划清晰踏实，”在某医疗器械投资群里，一位投资人表达着对新过会脑机接口公司的欣赏，也引得群友纷纷猜测是哪家公司得了这赞誉。不过，没多久，该投资人失望地表示：自己机构被这家公司拒绝了。在寒冬般的生命健康投资行情下，实数少见。这家备受投资人认可的脑机接口公司，正是李骁健创办的微灵医疗，在被热炒起来的赛道，“估值理性”是微灵吸引投资人的原因之一。“因为脑机接口虽然想象力很大、天花板很高，但是一个相对长期的事，公司和我们股东都不是奔着推高估值去的，所以大家都很理性，只有这样才能阶梯式良性发展，”微灵医疗天使轮的领投方、鼎晖VGC高级合伙人柳丹讲道。落实到业务上，更重要的理由，如李骁健对36氪所言，“在国产技术平台上，微灵把高密度超柔顺神经电极阵列、电子芯片、采集解码算法系统、基于猴子的动物试验，全链条都跑通了。”众所周知，产业发展越成熟，业内分工也会越加细化。而如脑机接口这样的新兴产业，各项底层器件技术尚未臻完善，各个环节都缺乏成熟的供应商。以芯片为例，脑虎科技创始人彭雷告诉36氪，其也曾采购过国外芯片，但技术指标无法满足产品系统长期发展的需求。“国外除了Neuralink很少有直接做256级以上通道的产品，但Neuralink的芯片并不外售；我们的系统对芯片通道数要求比较高，因此选择自研芯片。”有的产品没有供应商，有些产品即便有代理供应商，也难以采购到高品质的元器件。“我们在调研时，一位PI讲道，自己从美国原厂直接购买的电极和从国内代理商处买到的进口电极，质量有明显的差距，通过国内代理买到的进口电极产品质量、使用寿命要差一些，行业也很期待有好的科研工具可以使用，”李锦程分享到。正因如此，脑机接口赛道里的公司，尽管处于初创阶段，但不得不一肩挑起“一揽子”活计，自研多种核心元器件，让自身具备全产业链条能力，才有可能成功集成出产品系统，用于科研或者临床场景。于是，基于自家技术长板，延展从大脑信号采集的电极技术、到高通道低功耗的芯片、再到解码信号的算法系统、植入电极的手术机器人，乃至犬类猴类动物试验、开展探索性人体试验的临床资源等等，脑机接口公司纷纷立志将自己打造成“全能战士”。“脑机接口领域一旦某个公司团队形成领先优势，别家想跟随并超越的难度很高。”柳丹拿新药研发领域作为类比，如果一家公司原来是做A靶点，转向B靶点的挑战难度可能是50分；但脑机接口领域，后进者想要“抄”脑机接口公司的作业，难度则是90分那么高。“需要重新建立一个学科生态体系，需要整个交叉团队和业务匹配，难度相当大。“的确，脑机接口作为非常交叉的前沿学科，涉及到的学科门类不下十个，同时也是非常“烧钱”、“吃资源”的工程。马斯克创办的Neuralink在8月完成2.8亿美元的D轮融资，成立八年来已经累计融资6.53亿美元，接近50亿元人民币。在过去一年多时间里，美国有代表性的脑机公司Synchron、Paradromics、Precision、Blackrock等，也都融了5000万至1亿美金。
不过，对于国内脑机接口创业公司而言，在难以获得如此资金储备的情况下，在漫长的研发征程中，自己造血，有节奏地推出产品，获得销售现金流，似乎成为了一个必选项。
3、脑机接口之脑科学科研场景
对于侵入式脑机接口公司而言，医疗级的脑机接口产品需要经过注册审批，从研发到获批周期时常在5-8年之久。因此在医疗场景之外，脑机接口公司纷纷看上了“脑科学科研市场”这块蛋糕，主要为国内脑科学与类脑研究、神经科学、语言与认知功能、心理学研究等实验室提供科研工具和服务。据了解，美国脑机接口用于科研市场的销售规模每年至少为1亿美元以上，如果放大至整个神经科研市场，空间可能更大。而中国“脑计划”的施行比美国晚了多年，目前科研市场还处于起步阶段。2021年，中国科技部启动了2030“脑科学与类脑研究”计划，首轮项目国家拨款经费预计超过31.48亿元人民币，且预计后续投入会超百亿元。在众多提供脑科学科研工具的公司中，技术源于清华大学神经工程系的博睿康可以说走在前列，其研发的无线脑电采集系统已经用于生物医学、心理学、神经科学等脑科学研究场景；经颅电刺激产品则用于神经调控、认知科学、心理学等基础学科与临床应用研究。据了解，叠加其用于临床的脑电设备，2023年上半年博睿康的收入达到了数千万元人民币，全年收入可能过亿。除了非侵入式的脑机接口装备，以脑虎科技、阶梯医疗等为代表的侵入式脑机接口公司，也在尝试输出柔性电极、芯片、电极植入手术机器人等产品，用于脑科学研究。阶梯医疗披露，其自研的HNE超柔性微纳电极，已经实现商用量产、交付及大批量植入。脑虎科技则研发了两款柔性电极植入手术机器人，一款用于支持科学家开展小鼠、大鼠、兔等动物实验，另一款可用于犬类、灵长类、乃至人体的植入手术。彭雷也对36氪表示2023年脑虎以科研产品为主的收入将达到2000万元。那么，中国脑科学科研工具和服务市场究竟有多大？能容纳多少家脑机接口公司分食蛋糕呢？对这一问题的不同判断，也影响着创业公司的路径选择。乐观者认为中国脑科学科研市场明确，尽管现在规模较小，但未来几年会有可观的增长。不止一位受访者将正在施行的“脑计划”与“人类基因组计划”相较，随着二代测序技术的发展，昔日需要花费数十亿美金才能检测的人体基因数据，价格降低到万元水平，随之延生出众多提供测序工具和服务的公司。脑计划，也可能带来如此的产业增量。“脑科学的科研市场要动态来看，当下，脑科学的研究相对尖端，很多研究的范式还处于建立阶段，具有较高的研究门槛，国内只有少数顶级高校院所具备研究水平。但是在脑计划推行过程中，一方面，国家和社会不断投入资金，另一方面，更多的科研探索会进入深水区，一定会带来脑机接口科研工具和科研服务的愈加成熟。随着科研门槛降低和科研方向的增多，活跃的脑科学课题组可能像研究基因组学的课题组，从几十个变成数百个、数千个。”研究神经调控赛道多年的李锦程认为，科研市场不仅能让脑机接口硬件工具公司获益，未来还有可能崛起一批提供脑科学神经信号解析、动物模型服务等多方面的科研服务公司。不过，在神经科学领域浸润了二十多年的李骁健却认为，国内有实力、且有需要做高通量脑机接口的实验室并不多。由于高通道的侵入式脑机接口的工作量巨大，小规模实验室往往没有能力、人力去支持类似实验。而且高端电生理仪器设备，学习门槛高，科研仪器供应商在“售后服务”上投入巨大。“对于科研市场，我们选择CRO服务的方式，即用自己研发的设备，帮别人做实验、收集数据、分析数据，做生产数据的‘数据工厂’。”如果说面对科研场景，做不做、怎么做还存在分歧；那么对于脑机接口公司而言，医疗场景则更具确定性，从渐冻症、脊髓损伤等运动障碍类疾病，到癫痫、疼痛管理等神经调控方向，再到抑郁症、强迫症等精神类疾病，医疗方向已然是侵入式脑机接口公司的“兵家必争之地”。
药物研发存在着“十亿美金、十年时间”的双十定律，而CNS（中枢神经系统）药物的研发更是难上加难。侵入式脑机接口在中枢神经系统疾病中展现出的潜力，让这一赛道涌入了越来越多的参与者。
4、脑机接口之医疗应用场景
如果从广义上理解脑机接口的概念范畴，那么如今应用最广泛的脑机便是人工耳蜗，在这一赛道也诞生了国内做传统电极实力较强的公司诺尔康。由此，传统的DBS（深部脑刺激，又被称为脑起搏器）、RNS（反应性神经刺激）等神经调控也可纳入广义的脑机接口范畴。此前，上海瑞金医院开展的“脑机接口治疗难治性抑郁症”的探索性临床试验，采用的便是景昱医疗的DBS产品。不过，狭义的脑机接口（BCI，Brain-Computer Interface），关键在于人脑与计算机之间大量的信息交互。不仅是从机到脑的单向刺激，还有从脑到机的信号采集、解码、反馈。
植入式脑机接口的系统构成
“脑机接口技术核心其实在脑信息的解码。电极、芯片等硬件仅是底层支撑性技术，整个技术链其实是将脑神经信号变成数据、提取信息，进行交互，形成闭环。”李骁健解释道。因此，DBS只能算很初级的脑机接口应用。与传统医疗器械公司相比，“脑机接口公司在探索中，先考虑的是如何对神经元活动进行尽可能多通道的读、写，以此去了解患者神经元细胞的变化。在此研究平台的基础上，再决定选择某个适应症是否可以做出最好的医疗器械。”因此，彭雷认为脑机接口的技术路线可以做出下一代的DBS、RNS、VNS（迷走神经刺激）、SCS（脊髓刺激）等，且机理和刺激方式完全不同。“未来，如果脑机接口闭环系统做成了医疗器械，我认为它的命名可能是‘反馈式神经调控器’，因为最终治病功能的执行，还是依靠神经刺激。从这个层面讲，脑机接口并没有比DBS高级，但从功能实现上确实更科学、更智能。”一位长期关注脑机接口赛道的投资人分析道。作为医疗器械，从系统能力而言，脑机接口一来可以做绝症、重症患者的生命质量提升，如辅助渐冻症、脊髓损伤患者进行交流和行动；二来可以干预疾病，改善、延缓病程。针对脑部神经功能连接丧失，用脑机接口尝试修复、重建通路，治疗功能性脑病，典型应用如脑卒中后的康复训练。脑机接口出现后，为功能性脑病的治疗提供了更多可能性。尽管被寄予厚望，但毕竟侵入式脑机接口的术式有一定创伤，且需长期植入；考虑到植入效果、医疗器械注册审评规则等因素，相关企业纷纷优先从罕见病（如渐冻症）、临床未有解决方案的绝症（如脊髓损伤）切入，为患者提供运动功能障碍修复或替代；再到重症（如帕金森、阿尔兹海默症）、慢病轻症（如难治性抑郁症、疼痛管理），成为不少脑机接口公司的研发路线。与此同时，以诊断为目标的“神经外科手术中脑功能区确认”、发病机理明确的难治性癫痫等，也是国内外脑机接口公司优先的适应症选择。在资本市场，脑机接口并没有被简单地当做医疗器械去给予估值，而是享受了更高的赛道溢价。究其原因，是因为脑机接口作为平台型技术，未来可能成为一个治疗平台，以通用的硬件底层，治疗不同的适应症。“脑机接口公司，未来一定都是多管线、解决多种适应症，且是病种支出比较高的适应症，因此对应的天花板比较高。”华兴资本董事、剑桥大学神经生物学博士贾妍表示。具体而言，判断能否用相似脑机接口系统进行干预，关键是看不同适应症的致病机理和病因是否相似。例如，脊髓损伤、脑卒中都会引发瘫痪，病症相似但病因不同，前者需要功能替代治疗，后者是康复性治疗，所对应的脑机接口系统差异较大。对于病症不同但病因相似的，如因为脑功能区失能导致的失明、肢体运动障碍，治疗的脑机接口系统，特别是硬件反而十分相似。“植入式脑机接口的优势，其实是对脑皮层信号的采集、解码、包括反向的电刺激，”李骁健解释道。脑皮层上不同脑区对应着不同的人体功能，脑机接口可以将脑区功能信号提取出来，进而与外界进行交互。对于同一套脑机接口硬件而言，选择不同脑区进行交互，就意味着解决不同的人体功能实现问题。
凯风创投合伙人文纲也表达了相似观点，认为未来病因相关性比较大的同类疾病，可能会被整合归集由一套脑机接口系统去解决。“现在脑机接口主要是处理脑电信号，后续也将往化学信号拓展。未来可能做到与放电异常相关的疾病，采用一套治疗系统；与化学信号异常相关的疾病，是另外的治疗系统。”同时他表示，这还需要更多的基础研究。
5、脑机接口：离数字永生很远，离治病救人很近
早在2019年，马斯克就宣称将大脑上传云端，并和虚拟的自己进行对话。支撑Neuralink高估值的图景，远不是治疗渐冻症等罕见病，而是指向未来的人机融合、意识上传，乃至数字永生。但基于当前脑科学的发展水平，这无疑还是很遥远的期待，有投资人判断，“那至少是五六十年以后才能考虑的事。”如今，上一代、以脑起搏器为代表的神经调控技术，发展已日臻成熟，国内也诞生了如品驰医疗这样估值超150亿元、年销售额数亿元的独角兽。在国内充足临床资源的支持下，DBS（深部脑刺激）的适应症也正从帕金森，拓展至难治性抑郁症、自闭症等精神疾病。与此同时，下一代脑机交互、闭环的脑机接口技术，蓬勃发展，预计2023、2024年国内陆续会有公司获批人体临床试验。从发展阶段来看，目前国内侵入式脑机接口公司多处于A-B轮融资阶段，相对比较早期，仍有很长的道路要走。作为平台型治疗技术，脑机接口公司未来也有可能将一些适应症研发权限license out给神经调控相关公司，共同开发权益，以加速在临床的研发与应用。当脑机接口走向现实，大众的伦理担忧也随之而来：通过脑机接口装置，采集、解码大量的人脑信号，一旦数据隐私和安全出现问题，入侵者可能窥探到“人脑中的窃窃私语”，甚至可能通过算法较为精确地控制人的情绪。不过，这些属于远期风险，“目前的技术探索远没有超出伦理的界限”。另外，脑机接口作为医疗器械，在注册过程中，核心软件算法也需经过审评审批，一定程度上可以避免风险发生。对于非侵入式脑机接口而言，在医疗器械融资环境较好的2019年、2021年，不少公司获得融资，纷纷在睡眠监测与干预、注意力监测、精神类疾病诊断等方向发力。由于2C市场更考验渠道资源、营销能力等，非侵入式脑机接口公司仍在市场销售上进行探索，产品和应用场景出现一定的同质化竞争，赛道融资热情相对有所消减。不过，对于健康人群、轻症人群，非侵入式脑机接口的应用仍有广阔的发展前景；特别是在脑卒中等神经疾病损伤康复、截肢患者义肢控制等方面。另外，除了采用神经电刺激的方式，当前无创的经颅磁刺激、经颅超声刺激用于治疗精神类疾病的科研也有颇多进展。人脑如此精密，以致于依靠人脑难以完全解析它。脑机接口概念问世50年，真正批量进入临床却可能刚刚开始，而如今投身其中的科学家、企业、资本，都在尝试为“脑科学”和“脑疾病”的研究书写出重要的注脚。
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